La genetica nelle patologie cardiovascolari
#WorldThrombosisDay
Sono considerate malattie cardiovascolari tutte le patologie del cuore e dei vasi sanguigni. Le più frequenti sono la cardiopatia coronaria ischemica, tra cui l’infarto acuto del miocardio e l’angina pectoris, e le malattie cerebrovascolari che comprendono l’ictus ischemico ed emorragico. Le patologie cardiache detengono il primato tra le cause di morte nel mondo occidentale.
Ogni anno in Italia muoiono circa 243 mila persone per malattie cardiovascolari. I decessi per infarto miocardico sono 37 mila all’anno. Oggi è possibile identificare i pazienti che hanno maggiore possibilità di essere colpiti da una patologia cardiovascolare. Tra le principali cause e/o fattori di rischio un ruolo di primaria importanza lo giocano l’età, il sesso maschile, la familiarità per cardiopatia ischemica, il diabete mellito, l’ipertensione arteriosa, l’ipercolesterolemia, il fumo e lo stress. Tali fattori di rischio, tuttavia, non sono sufficienti a spiegare tutti i casi di infarto che si manifestano in individui non a rischio: per questo motivo la ricerca e gli studi clinici si sono indirizzati verso l’individuazione di nuovi marcatori, anche a livello genico, al fine di individuare la predisposizione genetica allo sviluppo di una determinata patologia cardiovascolare.
Le trombofilie ereditarie (predisposizione genetica alla trombosi) sono un gruppo di patologie caratterizzate dalla tendenza a soffrire di episodi trombotici. Si ha un evento trombotico, venoso o arterioso, quando il sangue (anche in piccole quantità) si coagula all’interno di un vaso sanguigno, aderisce alla sua parete e lo ostruisce in maniera parziale o completa, impedendo il flusso del sangue. Il coagulo prende il nome di trombo.
Nella maggior parte dei casi si tratta di difetti o alterazioni di uno o più fattori (proteine) della coagulazione del sangue. La coagulazione è un evento a cascata, una specie di reazione a catena che prevede l’intervento in successione di molti fattori diversi. I geni di suscettibilità alla trombosi sono quelli che contengono l’informazione per la produzione di specifici fattori della coagulazione. La presenza di polimorfismi (variazioni genetiche) in questi geni predispone ad eventi trombotici. I geni principalmente coinvolti nei processi trombotici sono:
– il fattore V che può presentare il polimorfismo R506Q (Fattore V di Leiden), il polimorfismo H1299R e il polimorfismo Y1702C
– il Fattore II o Protrombina che presenta il polimorfismo G20210A
– il gene MTHFR che presenta il polimorfismo C677T e il polimorfismo A1298C
Ogni persona presenta in ogni cellula del suo corpo due copie di ogni gene. Se nel gene è presente una sola variazione genetica (mutazione) in una specifica posizione genica si parla di eterozigosi. Se entrambe le copie del gene presentano la stessa variazione genetica si parla di omozigosi.
La protrombina o fattore II della coagulazione svolge un ruolo fondamentale nella cascata coagulativa in quanto la sua attivazione in trombina porta alla trasformazione del fibrinogeno in fibrina e quindi alla formazione del coagulo (costituito principalmente da piastrine, globuli rossi e fibrina). I soggetti che presentano la variante genetica G20210A in eterozigosi (solo una delle due copie del gene presenta una variazione genetica nella specifica posizione genica) hanno un rischio aumentato di 3 volte di sviluppare una trombosi venosa, di 5 volte per l’ictus ischemico, di 5 volte per infarto miocardico se sono donne giovani, di 1,5 volte se sono uomini, di 7 volte se sono diabetici e di 10 volte per trombosi delle vene cerebrali. L’omozigosi è rara.
Il fattore V attivato è un cofattore essenziale per l’attivazione della protrombina (fattore II) a trombina. Il polimorfismo R506Q (Fattore di Leiden) mantiene il fattore V sempre attivo, perciò i soggetti eterozigoti (con una sola delle due copie del gene mutata in quella posizione) hanno un rischio 8 volte superiore di sviluppare una trombosi venosa, mentre gli omozigoti (con entrambe le copie del gene mutate in quella posizione) hanno un rischio pari ad 80 volte. Inoltre, la presenza di altre mutazioni del gene del Fattore V, quali la mutazione Y1702C e la mutazione H1299R, incrementano il rischio di trombosi.
La metilentetraidrofolatoreduttasi (MTHFR) è un enzima coinvolto nel metabolismo dell’omocisteina. La presenza della variante genetica C677T determina una riduzione dell’attività enzimatica della MTHFR pari al 50% fino al 30% in condizioni di esposizione al calore (variante termolabile). Tale variante comporta livelli elevati nel sangue di omocisteina specie dopo carico orale di metionina. Un secondo polimorfismo del gene MTHFR (A1298C) è stato associato ad una ridotta attività enzimatica (circa il 60% singolarmente; circa il 40% se presente in associazione alla mutazione C677T). Questa mutazione, in pazienti portatori della mutazione C677T, determina un aumento dei livelli ematici di omocisteina.
Livelli aumentati di omocisteina nel sangue sono oggi considerati fattore di rischio per malattia vascolare, (trombosi arteriosa). Inoltre, in condizioni di carenza alimentare di acido folico, la variante termolabile della MTHFR porta a livelli molto bassi l’acido folico nel plasma ed è pertanto un fattore di rischio per i difetti del tubo neurale nelle donne in gravidanza. Condizioni di eterozigosi doppia (C677T e A1298C) specie con la variante Leiden del fattore V o della variante 20210 della protrombina, può aumentare il rischio relativo per il tromboembolismo venoso, già alto per la presenza dell’altra variante.
Lo studio delle varianti nei geni associati alla trombofilia ereditaria è indicato in:
• Soggetti con precedenti episodi di tromboembolismo venoso o trombosi arteriosa;
• Donne che intendono assumere contraccettivi orali, farmaci che aumentano il rischio
trombosi;
• Donne con precedenti episodi di trombosi in gravidanza;
• Donne con poliabortività (per trombosi placentare)
• Donne con precedente figlio con DTN ( difetto tubo neurale);
• Gestanti con Ritardo di crescita intrauterino (IUGR), tromboflebite o trombosi placentare;
• Soggetti diabetici
• Soggetti con familiarità per eventi trombotici
Il test genetico offerto da Genechron consiste in un semplice prelievo da tampone buccale (ma è eseguibile anche tramite prelievo ematico) attraverso il quale si indagano le 6 principali mutazioni collegate alla patologia:
Fattore V (R506Q o 1691G/A o Leiden)
Fattore V polimorfismo H1299R
Fattore V polimorfismo Y1702C
Fattore II – Protrombina (G20210A)
MTHFR polimorfismo C677T
MTHFR polimorfismo A1298C
From Research to Advanced Health Care Diagnostics
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